Medicina personalizada: el potencial del perfil molecular

02 de Agosto de 2015

¿Qué hacer por aquellos a los que las terapias usuales para tratar el cáncer y otras enfermedades complejas no están beneficiando?

Las diferencias personales van más allá de las características externas. Por ejemplo, la manera en que reaccionamos a tratamientos de enfermedades complejas como el cáncer es distinta. Su constitución genética puede influir en cuán rápido desintegra o metaboliza ciertos fármacos, lo que significa que cierta dosis funciona para usted, pero es ineficaz o tóxica para otra.

Tradicionalmente, se prescribe una medicación y se espera a ver cómo reacciona el paciente. Algunos responden de forma positiva, otros no responden y algunos experimentan una reacción negativa que empeora su situación. Esa información está disponible en el perfil genético de cada individuo, un aspecto que empieza a integrarse en los planes de tratamiento médico.

Al utilizarse, podría ayudar a los médicos a elegir el mejor medicamento de entre varios, a determinar el riesgo de un paciente de desarrollar una enfermedad en particular y a diseñar una estrategia de prevención, detalla el programa educativo Learn Genetics, de la Universidad de Utah. Ya en 2013, la CBS publicó un reportaje que afirmaba que una medicación más inteligente serviría para ahorrar 213 mil millones de dólares anuales al sistema de salud norteamericano.

Rastreando la variación genética

Para Javier Benítez, director del Programa de Genética del Cáncer Humano, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, en España, el problema clínico en el tratamiento de cáncer se debe a la variabilidad del genoma humano y a la agresividad, inespecificidad y limitado rango terapéutico de la mayoría de los medicamentos. Juntos, estos elementos conllevan cierto riesgo de toxicidad e ineficacia del tratamiento, y también pueden acortar el tiempo de vida del paciente. Los efectos adversos suelen ocurrir antes de que se puedan apreciar los beneficios terapéuticos.

Aunque varios factores pueden influir en la respuesta de un paciente al tratamiento, los investigadores de este campo están convencidos de que en la variación genética del individuo está la explicación a muchas de estas situaciones, y su estudio puede conducir al tratamiento personalizado y al desarrollo de nuevos fármacos.

Variaciones impredecibles

Las variaciones en las bases genéticas se muestran difíciles de predecir. En el caso de la esquizofrenia, los SNPs no solo están implicados en el desarrollo de la enfermedad, sino también en la manera en que el cuerpo la maneja y el modo en que reacciona a los factores externos. De aquellos pacientes que reciben tratamiento con antipsicóticos de primera generación, al menos la mitad experimenta reacciones adversas a los medicamentos (aumento de peso, espasmos musculares continuos o irregulares, párkinson), lo que eventualmente los lleva al abandono de la prescripción. Pero los fármacos de segunda generación, más precisos, evitan la mayoría de estos efectos y aumentan las probabilidades de que el paciente y su familia se decidan a continuar con el tratamiento.

Por otra parte, varios estudios en los últimos años han encontrado SNPs que estarían marcando o indicando un gen protector (IL28B). Uno de sus genotipos está implicado en la respuesta inmunitaria a determinados virus, incluyendo

el de la hepatitis C, que da a quienes lo tienen mayores probabilidades de aclarar el virus sin tratamiento en los primeros meses de la infección. Las poblaciones de Asia, Sudamérica y Europa son las que presentan con más frecuencia el genotipo, a diferencia de las personas de origen africano, según datos de la revista Nature (2009).

Receptividad, sensibilidad y resistencia

¿Cómo identificar los biomarcadores que indican si alguien sea receptivo al tratamiento, se resista a él o sea demasiado susceptible y experimente efectos tóxicos?

Benítez habla del polimorfismo de nucleótido simple (SNP), una variación en una de las bases de la secuencia del ADN (el cuerpo tiene 3 mil millones de bases). Ese mínimo cambio afecta la manera en que ciertos grupos de la población humana responden a una enfermedad, a una bacteria, a un virus o a un medicamento.

Los SNPs relacionados a la respuesta al tratamiento (metabolismo, transporte y recepción del fármaco en el organismo), dice Benítez, pueden ayudar a identificar a aquellos pacientes que pueden tener efectos adversos. También posibilitan saber quiénes tienen variaciones en sus genes relacionados con el ciclo celular, reparación del ADN y apoptosis (autodestrucción de células dañadas).

El conflicto de la investigación

Se trata de encontrar “los marcadores responsables de que algunas personas respondan con efectos que no son los esperados: intoxicaciones, hemorragias y anemias. Hay una serie de biomarcadores reconocidos como causantes de estos efectos secundarios, pero quedan ciertas discrepancias por parte de las agencias estatales (en todo el mundo) para trasladarlos al mercado, porque no hay aún evidencia científica sólida y global para implementarlos”, reconoce Benítez.

También menciona la falta de estudios que permitan buscar nuevos genes que den más luz sobre otras enfermedades y tratamientos. “Todo eso forma parte del conflicto de la investigación del cáncer”.

Estudios como el GWAS (asociación del genoma completo) y los que conduce el Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer, quieren saber cuáles son esos conjuntos de genes que nos hacen susceptibles a las enfermedades complejas, y cuáles los genes que actúan como conductores de los tumores. “Esos conductores son responsables de la falta de respuesta en líneas generales, y de que se necesite cambiar el tipo de tratamiento”, afirma Benítez, y conocerlos es el primer paso para desarrollar fármacos que vayan dirigidos contra ellos.

Paciente antes que enfermedad

La idea es contar con doble información, tanto de lo que un medicamento es capaz como lo que el cuerpo de cada paciente puede hacer con ese medicamento.

El proyecto Personal Genetics Education sostiene que un número de fármacos, incluyendo aquellos que pueden tratar VIH, fibrosis quística, depresión, cáncer de mamas y leucemia, ya tienen información farmacogenómica en sus etiquetas, en referencia a la dotación genética de los individuos. Lo que hace falta son los datos de quienes van a recibir el tratamiento.

En algunos casos, los medicamentos están indicados solo para personas con una particular estructura genética. Por ejemplo, la píldora Kalydeco está aprobada desde el 2012 para el tratamiento de la fibrosis quística en pacientes que llevan una mutación específica en el gen CFTR, como confirma la Fundación para la Fibrosis Quística.

La warfarina, que se usa para prevenir la coagulación, es un ejemplo de medicina de amplia prescripción y éxito, cuya dosis puede ajustarse en base a biomarcadores que influyen en el metabolismo del paciente. Pero dado que la comunidad médica difiere en cuanto a los beneficios y riesgos del examen genético, la tarea de los laboratorios se vuelve más intensa cada vez.

Leucemia linfática aguda

La LLA es un tipo de cáncer que se origina en los glóbulos blancos. Suele tratarse con mercaptopurina, un fármaco empleado desde los años 80 que actúa incorporándose a las células cancerosas y atacándolas.

Aunque muchos pacientes se benefician del medicamento, algunos experimentan efectos severos, a veces fatales. Se entendió por qué en la década de los 90, cuando se empezó a vigilar cómo el cuerpo procesa este fármaco.

Es importante que la mercaptopurina permanezca en el cuerpo poco tiempo, para no afectar a las células sanas. La enzima TPMT es, en parte, responsable de desintegrar e inactivar la droga, pero su nivel no es igual en toda persona. Ciertas variaciones en el gen TPMT pueden aumentar o reducir la actividad de la enzima. Al prescribir mercaptopurina es necesario asegurarse de que el paciente puede controlarla, o presentará reacciones adversas.

La mayoría de los niños con LLA que participaron en un estudio publicado en la Revista Británica de Hematología, en 1999, presentaron actividad enzimática normal, y podían recibir la dosis completa. El 11% tenía actividad baja, y necesitaba una dosis menor. Y menos de un 1% tenía actividad insuficiente y no podía resistir el medicamento.

¿Presente o futuro?

Daniel Ciriano, director médico de Roche Latinoamérica, dice que el examen y monitoreo molecular detallados para cada paciente son el futuro cercano, frente al procedimiento tradicional, la macroscopía.

Muchos biomarcadores están aprobados y listos para usarse en la práctica clínica. Otros están esperando aprobación. Benítez dice que no hay duda de que la próxima década, será la de las ‘ómicas’, ciencias relativas a la medicina personalizada que incluyen a la genómica, y que se decantan por los métodos no invasivos.

Hacen falta estudios multicéntricos y colaboraciones internacionales, pues al momento no hay guías generales que indiquen cuándo ordenar un test genético, cómo interpretarlo ni cómo usar los resultados en la terapia. (D. V.) (I)

 

Secuenciación NG

La tecnología NGS (secuencia de nueva generación) provee a los investigadores de un mapa detallado de la variación genética humana (polimorfismos o SNPs), y les permite seguir buscando genes candidatos a ser estudiados.
 

Biología del tumor

Otros proyectos, como Avatar (con ratones de laboratorio), se dedican a identificar nuevos genes conductores y receptores de fármacos, para entender la biología del tumor y revisar genes relacionados con enfermedades específicas.
 

 

  Deja tu comentario